INFLUÊNCIA DA TESTOSTERONA EXÓGENA: PERFIL LIPÍDICO, ESTADO OXIDATIVO E MORFOLOGIA CARDÍACA EM CAMUNDONGOS LDLR -/-

Influence of exogenous testosterone: lipid profile, oxidative status and cardiac morphology in Ldlr -/- mice

  • Ariane Borges FIGUEIREDO

Abstract

Introdução: Estudos relacionam a diminuição da concentração plasmática de HDL à síndrome metabólica, diabetes e
hipertrofia cardíaca. Além disso, a redução endógena de testosterona aumenta os fatores de riscos cardiovasculares.
Objetivo: Avaliar a influência da testosterona exógena na dislipidemia e na Hipertrofia ventricular esquerda (HVE) de
camundongos knockout para o gene do receptor de LDL (LDLr-/-). Métodos: Os animais foram divididos em quatro
grupos (n=10): S - alimentados com dieta padrão para roedores; ST - alimentados com dieta padrão para roedores e
receberam testosterona (Durasteston® 10mg/kg/semana, via IM); HL - alimentados com dieta hiperlipídica e HLT -
alimentados com dieta hiperlipídica e receberam testosterona (Durasteston® 10mg/kg/semana, via IM). Após o
experimento, o sangue foi coletado por punção do plexo venoso retro-orbital para as determinações séricas de glicose,
insulina, triglicerídeos, colesterol total e suas frações. Posteriormente foi realizada toracotomia, retirada aorta torácica e
o coração para análise de estado oxidative e morfologia cardíaca. Resultados: Os camundongos HL e HLT apresentaram
dislipidemia mista severa quando comparados com os camundongos S e ST. Contudo, os camundongos HLT
apresentaram aumento nos níveis séricos de HDL quando comparados com os HL. Os camundongos ST e HLT também
apresentaram HVE, caracterizada pelo aumento do diâmetro dos cardiomiócitos, contudo, não apresentaram aumento no
depósito de colágeno quando comparados com os camundongos HL. A testosterona preveniu parcialmente o aumento da
área imunorreativa para o CD40L (HLT vs HL). A testosterona no grupo HLT preveniu o aumento dos ânions superóxidos
na aorta e do índice de Homa, quando comparados aos camundongos do grupo HL, com redução dos níveis plasmáticos
de insulina, sem alterar a glicemia. Conclusão: Neste estudo, a testosterona exógena proporcionou efeito metabólico e
cardíaco benéfico em camundongos dislipidêmicos. Contudo, a atenção em seus níveis faz se necessário em pacientes
cardiopata e com diabetes mellitus tipo 2.

References

1. Faludi AA, Oliveira de MC, Saraiva JFK, Chacra APM, Bianco HT, Neto AA, et al. Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017. Arq. Bras. Cardiol. 2017;109(2) [acesso 1 Març 2020]. Disponível: https//: doi: 10.5935/abc.20170121.
2. Araújo AB, Dixon JM, Suarez EA, Murad MH, Guey LT, Witter GA. Endogenous testosterone and mortality in men: A systematic review and meta-analysis. J Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96(10) [acesso 20 abr 2020]. Disponível: https://doi.org/10.1210/jc.2011-1137
3. Haring R, Baumeister SE, Völzke H, Dörr M, Felix SB, Kroemer HK, et al. Prospective association of low total testosterone concentrations with an adverse lipid profile and increased incident dyslipidemia. Eur. J. Cardiovasc. 2011;18(1) [acesso 22 abr 2020]. Disponível: https://doi.org/10.1097/HJR.0b013e32833c1a8d.
4. Dhindsa S, Prabhakar S, Sethi M, Bandyopadhyay A, ChaudhuriA, Dandona P. Frequent occurrence of hypogonadotropic hypogonadism in type 2 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89(11) [acesso 21 abr 2020]. Disponível: https:// doi: 10.1210/jc.2004-0804.
5. Martins MV, Souza JD, Martinho KO, Franco FS, Tinôco ALA. Association between triglycerides and HDL-cholesterol ratio and cardiovascular risk factors among elderly persons receiving care under the family health strategy of Viçosa, Minas Gerais. Revista Brasileira de Geriatria e Gerontologia,2017;20(2), 236-243. [acesso 1 abr 2020]. Disponível: https//: doi: 10.1590/1981-22562017020.160059.
6. Lee TM, Lin MS, Chou TF, Tsai CH, Chang NC. Effect of pravastatin on left ventricular mass by activation of myocardial K ATP channels in hypercholesterolemic rabbits. Atherosclerosis. 2004;176(2) [acesso 2 Març 2020]. Disponível: https://doi: 10.1016/j.aterosclerose.2004.06.005.
7. Ormazabal V, Nair S, Elfeky O, Aguayo C, Salomão C, Zuñiga F. Association between insulin resistance and the development of cardiovascular disease. Cardiovasc Diabetol. 2018;17(1) [acesso 2 abr 2020]. Disponível: https//: doi: 10.1186/s12933-018-0762-4.
8. Krieger MH, Santos KF, Shishido SM, Wanschel AC, Estrela HF, Santos L et al. Antiatherogenic effects of S-nitroso-N-acetylcysteine in hypercholesterolemic LDL receptor knockout mice. Nitric Oxide. 2006;14(1) [acesso 1 Jun 2020]. Disponível: doi: 10.1016/j.niox.2005.07.011
9. Garcia JAD, de Lima CC, Messora LB, Cruz AF, Marques AP, Simão TP, et al. Efeito anti-inflamatório da lipoproteína de alta densidade no sistema cardiovascular de camundongos hiperlipidêmicos. Rev. Port. Cardiol. 2011;30(10) [acesso 22 abr 2020]. Disponível: https:// doi: 10.1016/S0870-2551(11)70024-5.
10. Pereira JL, Souza PCS, Shinzato VI, Sasso S, Santo BLSE, Santana LF, Restel TI, Freitas KC. Ganho de peso e alterações metabólicas em camundongos submetidos à dieta hiperlipídica. Ciência&Saúde 2018;11(1) [acesso 4 Març 2020]. Disponível: https://doi.org/10.15448/1983-652X.2018.1.27672
11. Cheung, MWL. Modeling dependent effect sizes with three-level meta-analyses: A structural equation modeling approach. Psychological Methods. 2014;19(2) [acesso 2 Jun 2020]. Disponível: https://doi.org/10.1037/a0032968
12. Kelly DM, Jones TH. Testosterone: A vascular hormone in health and disease. J Endocrinol. 2013;217(3) [acesso 18 abr 2020]. Disponível: https:// doi: 10.1530/JOE-12-0582
13. Ohlsson C, Mohan S, Sjogren k, Tivesten A, Isgaard J, Isaksson O, et al. Aspectos genéticos da formação de epitestosterona e disposição androgênica: influência de polimorfismos nas enzimas CYP17 e UGT2B. Farmacogenética e Genômica. 2011;30(5) [acesso 2 abr 2020]. Disponível: https://doi: 10.1210/er.2009-0010
14. Bronzati L, Bertoglio SR, Coelho LJS, Lourenço AC. Síndrome Metabólica Associada ao Hipogonadismo, Resistência Insulínica, Dislipidemia e Deficiência de vitamina D – Relato de Caso. Rev. UNINGÁ. 2019; 56(4) [acesso 20 abr 2020]. Disponível: http://revista.uninga.br/index.php/uninga/article/view/3150
15. Ramirez VDAA. Prevalência de Deficiência Androgênica em Pacientes do Sexo Masculino com Diabetes Mellitus Tipo 2 [Tese]. São Paulo (SP): Residência Médica do Hospital do Servidor Público Municipal de São Paulo; 2016.
16. Lahsen, M. Sindrome metabólico y diabetes. Revista Médica Clínica Las Condes. 2014;25(1) [acesso 2 Jun 2020]. Disponível: https:// doi:10.1016/S0716-8640(14)70010-0
17. Saad F. O papel da testosterona no diabetes melito tipo 2 e síndrome metabólica em homens. Arq. Bras. Endocrinol. Metab. 2009;53(8) [acesso 4 Març 2020]. Disponível: https://doi.org/10.1590/S0004-27302009000800002
18. Zarotsky V, Huang MY, Carman W, Morgentaler A, Singhal PK, Coffin D, Jones TH. Systematic literature review of the risk factors, comorbidities, and consequences of hypogonadism in men. Andrology. 2014;2(6) [acesso 5 mai 2020]. Disponível: https://doi: 10.1111/andr.274.
19. Kloner RA, Carlson C, Dobs A, Kopecky S, Mohler ER. Testosterone and Cardiovascular Disease. Journal of the American College of Cardiology. 2016;67(5) [acesso 1 Jun 2020]. Disponível: https:// doi: 10.1016/j.jacc.2015.12.005.
20. Oskui PM, French WJ, Herring MJ, Mayeda GS, Burstein S, Kloner RA. Testosterone and the Cardiovascular System: A Comprehensive Review of the Clinical Literature. Journal of the American Heart Association. 2013;2(6) [acesso 3 Març 2020]. Disponível: https://doi.org/10.1161/JAHA.113.000272
21. Trinder P. Determination of glucose in blood using glucose oxidase with an alternative oxygen acceptor. Ann. Clin. Biochem. 1969;6(1) [acesso 10 Jun 2020]. Disponível: https://doi.org/10.1177/000456326900600108
22. Sacks DA. On methods and materials. Diabetes Care. 2002;25(5) [acesso 5 Jun 2020]. Disponível: https://doi.org/10.2337/diacare.25.5.939
23. Laurindo FRM, Souza HP, Pedro MP, Janiszewski M. Redox aspects of vascular response to injury. Methods Enzymol. 2002;352 [acesso 1 Març 2020]. Disponivel: https:// doi: 10.1016/s0076-6879(02)52039-5.


24. Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin. Chem. 1972;18(6) [acesso 22 abr 2020]. Disponível: https://doi.org/10.1093/clinchem/18.6.499.
25. Warnick GR, Nauck M, Rifai N. Evolution of methods for measurement of HDL-cholesterol: from ultracentrifugation to homogeneous assays. Clin Chem. 2001; 47(9) [acesso 12 Jun 2020]. Disponível: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11514391/
26. Martin SS, Blaha MJ, Elshazly MB, Brinton EA, Toth PP, McEvoy JW, et al. Friedewald-estimated versus directly measured low-density lipoprotein cholesterol and treatment implications. J Am Coll Cardiol. 2013;20;62(8) [acesso 2 Març 2020]. Disponível: doi: 10.1016/j.jacc.2013.01.079
27. Gonçalves ICV, Cerdeira CD, Camara EP, Garcia JAD, Brigagão MRPL, Silva RBV, Santos GB. Tempol improves lipid profile and prevents left ventricular hypertrophy in LDL receptor gene knockout (LDLr-/-) mice on a high-fat diet. Rev. Port. de Cardiol. 2017;36(9) [acesso 22 abr 2020]. Disponível: https:// doi: 10.1016/j.repc.2017.02.014.
28. Barter PJ, Nicholls S, Rye KA, Anantharamaiah GM, Navab M, Fogelman AM. Antiinflammatory properties of HDL. Circ. Res. 2004; 95(8) [acesso 20 abr 2020]. Disponível: https:// doi: 10.1161/01.RES.0000146094.59640.13
29. Jomard A & Osto E. High Density Lipoproteins: Metabolism, Function, and Therapeutic Potential. Front. Cardiovasc. Med. 2020;7(39) [acesso 23 abr 2020]. Disponível: https://doi: 10.3389/fcvm.2020.00039.
30. Barud W, Palusinsk R, Beltowski J, Wójcicka G. Inverse relationship between total testosterone and anti-oxidized low density lipoprotein antibody levels in ageing males. Atherosclerosis. 2002;164(2) [acesso 20 abr 2020]. Disponível: https://doi: 10.1016/S0021-9150(02)00069-2
31. Okoshi K., Guimarães JFC, Muzio DBP, Fernandes AAH, Okoshi MP. Diabetic cardiomyopathy. Arq. Bras. Endocrinol. Metab. 2007;51(2) [acesso 3 Març 2020]. Disponível: https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01514
32. Bellomo D, Headrick JP, Silins GU, Paterson CA, Thomas PS, Gartside M et al. Mice lacking the vascular endothelial growth factor-B gene (Vegfb) have smaller hearts, dysfunctional coronary vasculature, and impaired recovery from cardiac ischemia. Circ. Res. 2000; 86(2) [acesso 20 abr 2020]. Disponível: https://doi: 10.1161/01.res.86.2.e29.
33. Barquilha G. Uma análise da incidência de efeitos colaterais em usuários de esteróides anabolizantes praticantes de musculação da cidade de Bauru. RBPFEX. 2011; 3(14) [acesso 20 abr 2020]. Disponível: https://dialnet.unirioja.es/servlet/articulo?codigo=4923624
34. Yu W, Wu J, Cai F, Xiang J, Zha W, Fan D, Guo S, Ming Z, Liu C. Curcumin alleviates diabetic cardiomyopathy in experimental diabetic rats. PLoS One. 2015;7(12):e52013 [acesso 4 abr 2020]. Disponível: https://doi: 10.1371/journal.pone.0052013
35. Shapiro J, Christiana J, Frishman WH. Testosterone and other anabolic steroids as cardiovascular drugs. Am. J. Ther. 1999; 6(3) [acesso 6 Jun 2020]. Disponível: https://doi:10.1097/00045391-199905000-00008.
36. Nordoy A, Aakvaag A, Thelle D. Sex hormones and high density lipoproteins in healthy males. Atherosclerosis 1979; 34(4) [acesso 3 Març 2020]. Disponível: https:// doi: 10.1016/0021-9150(79)90067-4.
37. Corona G., Monami M., Rastrelli G., Aversa A., Sforza A., Lenzi A., Forti G., Mannucci E. & Maggi M. Type 2 diabetes mellitus and testosterone: A meta‐analysis study. Int. J. Androl. 2011;34(6) [acesso 21 abr 2020]. Disponível: https://doi: 10.1111/j.1365-2605.2010.01117.x.
38. Ding EL, Song Y, Malik VS, Liu S. Sex differences of endogenous sex hormones and risk of type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Jama Network. 2006; 295(11) [acesso 21 abr 2020]. Disponível: doi: 10.1001/jama.295.11.1288.
39. Stunkard AJ. Factores determinantes de la obesidad: Opinión actual. In: La obesidad en la pobreza: un nuevo reto para la salud pública [Tese]. Washington (DC): Organización Panamericana de la Salud. 2000 [acesso 10 Jun 2020]. Disponível: https://iris.paho.org/handle/10665.2/4006
40. Jones TH & Kelly DM. Randomized controlled trials – mechanistic studies of testosterone and the cardiovascular system. Asian Journal of Andrology. 2018;20(2) [acesso 23 abr 2020]. Disponível: doi: 10.4103/aja.aja_6_18
41. Menke A, Guallar E, Rohrmann S, Nelson WG, Rifai N, Kanarek N, et al. Sex steroid hormone concentrations and risk of death in US men. Am. J. Epidemiol. 2010;171(5) [acesso 2 Març 2020]. Disponível: https:// doi: 10.1093/aje/kwp415.
42. Maron Ek. Níveis Séricos de Testosterona no Envelhecimento Masculino Associados aos Sintomas Sexuais como Fatores Preditores para Síndrome Coronariana Aguda [Tese]. Campos (RJ): Programa de Pós-graduação em Mestrado Profissional em Pesquisa Operacional e Inteligência Computacional, da Universidade Candido Mendes; 2019.
43. Sá de EQC, Sá de FCF, Guedes AD, Verreschi do ITN. Testosterona sérica e doença cardiovascular em homens. Arq. Bras. Endocrinol. Metab. 2009;53(8) [acesso 4 Març 2020]. Disponível: https://doi.org/10.1590/S0004-27302009000800004.
44. Whitsel EA, Boyko AM, Matsumoto AM, Anawalt BD, Siscovick DS. Intramuscular testosterone esters and plasma lipids in hypogonadal men: a meta-analysis. Am. J. Med. 2001;111(4) [acesso 12 Jun 2020]. Disponível: https://doi: 10.1016/s0002-9343(01)00833-6.
45. Haring R, Völzke H, Spielhagen C, Nauck M, Wallaschofski H. The role of sex hormone-binding globulin and testosterone in the risk of incident metabolic syndrome. 2013;20(6) [acesso 23 abr 2020]. Disponível: https:// doi: 10.1177/2047487312452965
46. Kirby M, Hackett G, Sudarshan R. Testosterone and the Heart. Eur Cardiol. 2019;14(2) [acesso 1 Jun 2020]. Disponível: https:// doi: 10.15420/ecr.2019.13.1.
47. Malkin CJ, Pugh PJ, Morris PD, Asif S, Jones TH, Channer KS. Low serum testosterone and increased mortality in men with coronary heart disease. Heart 2010; 96(22) [acesso 2 Març]. Disponível: https:// doi: 10.1136/hrt.2010.195412

48. Elagizi A, Köhler TS, Lavie CJ. 2018. Review: Testosterone and Cardiovascular Health. Elsevier - Mayo Clinic Proceeding. 2018;93(1) [acesso 21 abr 2020]. Disponível: https//: doi: 10.1016/j.mayocp.2017.11.006.
49. Liebson E. Anosognosia and mania associated with right thalamic haemorrhage. J. Nerol. Neurosurg. Psychiatry. 200;68(1) [acesso 2 Març 2020]. Disponível: https:// doi: 10.1136/jnnp.68.1.107.
50. Samesina N. & Amodeo C. Hipertrofia ventricular esquerda. Rev. Bras. Hipert. 2001;8(2) [acesso 5 Jun 2020]. Disponível: https://pesquisa.bvsalud.org/portal/resource/pt/lil-335054
51. Arbel Y, Finkelstein A, Halkin A, Stanley A, Bittner V. Neutrophil/lymphocyte ratio is related to the severity of coronary artery disease and clinical outcome in patients undergoing angiography--the growing versatility of NLR. Atherosclerosis. 2013;228(1):44-5 [acesso 2 mai 2020]. Disponível: https://doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.02.008.
52. Costa MR. Efeitos da suplementação do licopeno sobre processos fisiopatológicos da doença gordurosa não alcoólica do fígado induzida por dieta hipercalórica rica em carboidratos simples [Dissertação]. Botucatu (SP): Universidade estadual paulista júlio de mesquita filho - Faculdade de medicina; 2019.
53. Vellaichamy E, Sommana NK, Pandey KN. Reduced GMP signaling activates NF-κB in hypertrophied hearts of mice lacking natriuretic peptide receptor-A. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005;327(1):106-111. Disponível: https:// doi: 10.1016/j.bbrc.2004.11.153.
54. Christison J. Rapid reduction and removal of HDL-but not LDL-associated cholesteryl ester hydroperoxides by rat liver perfused in situ. Biochem. J. 1996;314(3) [acesso 21 abr 2020]. Disponível: https://doi: 10.1042/bj3140739.
Published
2022-04-17